Absin通路抑制剂系列——DNA甲基化

【DNA甲基化】

DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶（MTase）催化下，在DNA腺嘌呤或胞嘧啶碱基上加一个甲基，是细菌复制后DNA修饰机制中研究最多的一种。迄今为止发现的三种核苷酸甲基化形式是：N6甲基腺嘌呤（m6A）、N4甲基胞嘧啶（m4C）和5-甲基胞嘧啶（m5C）。 DNA甲基化是一种表观遗传修饰，抑制基因表达。DNA甲基化主要由DNA甲基转移酶家族（DNMTs）引起，包括DNMT1、DNMT3a和DNMT3b。传统上，DNMT1作为主要的维持甲基转移酶来保持基因组中已建立的DNA甲基化，而DNMT3a和DNMT3b属于从头甲基转移酶，可可逆地甲基化非甲基化DNA。DNA甲基化通过多种机制抑制基因转录，包括物理上阻断转录因子的结合和/或作为转录抑制因子/辅抑制因子的对接位点发挥作用。 在胚胎发育的表观遗传转录调控中，DNA甲基化模式是由DNA甲基转移酶Dnmt3a和Dnmt3b从头甲基化决定的。

【DNA 甲基化的写入蛋白】

DNA 甲基化的写入蛋白称为 DNA 甲基转移酶 (DNMT)。DNMT1 是 DNA 甲基转移酶 (DNMT) 写入蛋白家族的一员，它在增殖细胞中表达，负责在 DNA 复制期间以一种新型子代 DNA 链形式复制甲基化模式。虽然在成年体细胞组织中的表达降低，但甲基化在早期胚胎发育过程中较明显，且被认为是由基因组核小体缺失区域的写入蛋白 DNMT3A 和 DNMT3B 执行。DNMT3L 帮助靶向和调控 DNMT3A/3B 功能，并在重新甲基化中发挥作用。DNMT3L 是 DNMT3A/B 的一个非催化同源物，可帮助它们结合靶标 DNA。PCNA、UHRF1、DMAP1、DNMT3L 和组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 等其他蛋白可用于靶向 DNMT 蛋白至相应基因组区域，调控其甲基转移酶活性，并使其他表观遗传标记与 DNA 甲基化保持协调。

通常，与其余基因组相比，正常细胞中的 CpG 岛（胞嘧啶-鸟嘌呤核苷酸以频率 >50% 的串联形式出现的区域）会被去甲基化。但抑癌基因启动子区域内癌细胞的 CpG 岛会被 DNMT 去甲基化，DNMT 通常在癌细胞中过表达，从而通过减弱肿瘤抑制来增加肿瘤发生。CpG 岛过甲基化会破坏 CTCF 蛋白的结合，从而导致关键绝缘子区域丢失以及随后的癌基因激活。DNMT1、DNMT3A 和 DNMT3B 在许多癌细胞中过表达，包括急性和慢性髓细胞性白血病以及结肠癌、乳腺癌和胃癌。DNA 基因体和基因间区的低甲基化还与癌症发作有关，并且可能导致癌症发作。

DNA甲基化通路示意图 

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