镇痛药成瘾甩不掉？AT-121双受体激动Ki 3.67nM

1. AT-121 是什么、激活哪两个受体？

货号 abs827691 的 AT-121 是 μ-阿片受体与神经肽（痛敏素）受体的双重部分激动剂，两者 Ki 分别为 16.49 nM 与 3.67 nM。双重部分激动是它规避成瘾性的设计核心：阿片侧贡献镇痛，痛敏素侧把奖赏通路压住。CAS 2099681-31-7，分子式 C24H38N4O3S，分子量 462.65，纯度 98%，白色至类白色固体。做受体药理学研究时，部分激动剂的量效曲线天花板比全激动剂低，拟合时别按全激动剂模型强行归一。

2. AT-121 受体激活功能怎么测？

用 [35S]GTPγS 结合实验读 G 蛋白激活最合适。在表达 μ-阿片受体或神经肽受体的细胞膜上，AT-121 刺激 [35S]GTPγS 结合的 EC50 分别为 19.6 nM 与 34.7 nM。注意两个值与 Ki 的顺序相反：痛敏素受体亲和力更高（3.67 nM），激活效率却更低（34.7 nM），这是部分激动剂的典型特征。做对照时带上全激动剂做最大效应参考，否则部分激动被误读成“活性弱”，后续剂量设计会跟着偏。

3. AT-121 在猴模型上表现如何？

数据全在恒河猴上，这是它最有分量的部分。0.003-0.03 mg/kg 皮下给药，剂量依赖地减轻辣椒素诱导的热痛敏，同时不增加抓挠行为。药物自身给药实验中，每次注射 0.3-10 μg/kg 缺乏强化效应（成瘾潜力标志），也不减少食物颗粒的强化效果。0.01 或 0.03 mg/kg 不诱导痛敏化，耐受标志为阴性。有效剂量落在微克级，配制时注意稀释倍数，从毫克级母液逐级稀释易在低剂量点累积误差。

4. AT-121 溶解储存要注意什么？

DMSO 55 mg/mL（118.88 mM），无需特殊助溶手段。按 462.65 的分子量算，母液上限在 118 mM 附近，恒河猴有效剂量只有微克每千克级，建议先配 100 mM 母液，再按体重折算两级稀释，避免从高浓度直接稀释到纳克级。储存三档：粉末 -20℃ 三年，2-4℃ 两周，溶解后 -20℃ 六个月，蓝冰运输。分装后避光冻存，按单次实验用量取用。如果做的是皮下给药的猴实验，建议把稀释液中的有机溶剂比例一并记录，不同溶剂比例会影响吸收速率。

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