2021年NEJM：世界首例人体内CRISPR/Cas9基因编辑临床成功案例

导语：CRISPR/Cas9基因编辑技术自2012年问世起，便受到全世界分子生物学家以及医学家们的广泛关注。该技术通过向靶细胞递送一个包含向导RNA（gRNA）及Cas9核酸内切酶的复合体，可以实现在基因组的特定位置敲除致病基因或插入功能性基因，以治疗从前被认为无法治愈的疾病，如遗传病和癌症等。2020年，CRISPR基因编辑技术的发现者Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna因此获得了年诺贝尔化学奖。在过去的近十年中，科学家们利用CRISPR/Cas9技术在细胞、小鼠、非人灵长类动物（猴子）中，进行了大量基因编辑实验。但这一技术能否安全地应用于人体，能否通过重新编辑纠正致病基因，治疗遗传性疾病，还未曾被研究过。

2021年6月17日，The New England Journal of Medicine（NEJM）报道了世界首例支持体内CRISPR基因编辑安全性和效果的临床数据，结果表明单次静脉注射CRISPR可精确编辑体内的靶细胞，治疗基因疾病。此项研究由伦敦大学医学部国家淀粉样变性中心、伦敦圣乔治大学、皇家自由学院、奥克兰大学和新西兰临床研究等团队共同完成，并由Intellia Therapeutics和Regeneron联合赞助。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种危及生命的疾病，其特征是错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）蛋白主要在神经和心脏中进行性积累。NTLA-2001是体内基因编辑治疗剂，旨在通过降低血清中TTR浓度来治疗ATTR淀粉样变性。NTLA-2001基于成簇规则间隔的短回文重复序列和相关的Cas9核酸内切酶（CRISPR-Cas9）系统，通过脂质纳米颗粒封装Cas9蛋白的信使RNA和靶向TTR的向导RNA（图1）。

图1 NTLA-2001的作用机制[1]

此项研究公布的中期临床数据涵盖了在1期临床试验中接受治疗的6名ATTR患者，其中3名接受剂量为0.1 mg/kg的NTLA-2001的治疗，另外3名接受的剂量为0.3 mg/kg。通过检测病人血清中TTR浓度水平、NTLA-2001体内药理学、NTLA-2001体外评估、评估不良事件和脱靶效应得到如下结果：

接受NTLA-2001治疗的第28天，单剂量的NTLA-2001能够剂量依赖性降低患者血清中的TTR水平。1 mg/kg剂量组TTR水平平均下降52%；0.3 mg/kg剂量组TTR水平平均下降87%，其中一名患者TTR水平下降96%；

图2 NTLA-2001治疗hATTR患者疗效评价[1]

2、接受NTLA-2001治疗的第28天，NTLA-2001表现出良好的安全性，没有发现严重不良事件和肝脏问题。所有不良事件均为轻度不良事件（1级）；

3、治疗剂量的NTLA-2001并未产生“脱靶效应”。

此项研究资金资助人Intellia总裁兼首席执行官John Leonard博士表示：“有史以来首次体内基因编辑临床数据表明，通过单次静脉输注CRISPR系统，便可在患者体内精准编辑靶细胞，从而治疗遗传疾病。NTLA-2001中期结果验证了假设，其具有在单次给药的情况下中止和逆转ATTR的潜力。解决将CRISPR/Cas9系统靶向递送至肝脏的挑战，也为基于我们的技术平台治疗其他遗传疾病打开了大门，我们计划快速推进和扩展我们的研发管线。这些数据让我们相信，我们正在真正开启医学的新时代。”

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