Gritstone公布mRNA肿瘤新抗原疫苗可增强晚期转移性实体瘤患者的免疫检查点抑制剂疗效

2022年8月15日，美国Gritstone Bio公司在国际顶尖医学期刊Nature Medicine上发表了题为“Individualized, heterologous chimpanzee adenovirus and self-amplifying mRNA neoantigen vaccine for advanced metastatic solid tumors: phase 1 trial interim results”的研究论文。

这项1/2期临床研究（NCT03639714）表明，以个性化、异源黑猩猩腺病毒（ChAd68）和自扩增mRNA（sa mRNA）为基础的新抗原疫苗，可以诱导强烈、持久且有效的肿瘤新抗原特异性CD4+和CD8+T细胞应答，增强免疫检查点抑制剂的疗效，在晚期转移性实体瘤患者的治疗中表现优异。目前，该临床试验已经推进到2/3期。

肿瘤细胞中存在着一些能被免疫细胞所识别并能激活免疫系统的异常蛋白质，这些蛋白质由肿瘤细胞基因突变所产生，而不存在于正常细胞中，因此叫做新生抗原（Neoantigen）。新生抗原具有较高的免疫原性，一直被视为肿瘤免疫治疗的理想靶点，也因此催生出了一种治疗癌症的新兴策略，即个性化新生抗原免疫疗法。  

以重组腺病毒等病毒载体为基础的疫苗策略，能够诱发强大的T细胞反应，具有潜在的临床应用价值。但是人群中广泛存在的抗腺病毒抗体可能减弱腺病毒疫苗传递抗原引发的免疫应答反应。因此，临床上通常使用非人类腺病毒，如黑猩猩腺病毒（ChAd）来代替人类腺病毒递送治疗药物。目前使用的mRNA疫苗有两类：非复制型和自扩增型。非复制mRNA只编码靶抗原，而自扩增mRNA疫苗也编码病毒的复制机制，这可以增加抗原表达的持续时间和水平，增强疫苗诱导的免疫应答。

在这项最新研究中，研究团队以个性化、异源黑猩猩腺病毒（ChAd68）和委内瑞拉马脑炎病毒sa mRNA载体为基础的新抗原疫苗作为主要研究端点，评估其安全性和耐受性等指标。研究对象包括非人灵长类动物，以及联合纳武单抗（Nivolumab，抗PD-1单抗）和伊匹单抗（Ipilimumab，抗CTLA-4单抗）的晚期转移性实体瘤患者。在非人灵长类动物（NHP）实验中，研究团队发现，异源疫苗接种可在NHP中诱导广泛、持久的CD8+T细胞应答，这些应答可长期检测到，并可在2年后仍持续提高。

图1 新型疫苗可诱导NHPs中广泛、持久的CD8+T细胞应答

在晚期转移性实体瘤患者中，研究团队评估了针对个性化预测的癌症新抗原的免疫原性，以及深入分析异源疫苗方案引起的T细胞反应。首次在人体中的数据显示，该疫苗方案是安全的，并诱导CD8+T细胞对预测的患者特异性癌症新抗原反应。

1期临床试验的主要终点是安全性和耐受性，以及确定2期临床试验的推荐剂量。试验结果表明，这一个性化疫苗方案是安全的，耐受性良好，没有剂量限制毒性。治疗相关不良事件（TRAEs）超过10%，包括发热、疲劳、肌肉骨骼和注射部位疼痛和腹泻。严重的TRAE包括发热、十二指肠炎、转氨酶升高和甲状腺功能亢进。推荐的2期临床试验剂量为10^12个病毒颗粒的ChAd68和30μg的sa mRNA。

图2 1期研究的示意图

1期临床试验的次要终点包括免疫原性、制造可行性和患者的总生存期（OS）。试验结果表明，该疫苗的生产是可行的，并且该疫苗可以诱导持久的新抗原特异性CD8 T细胞应答。

图3 新型疫苗可在晚期转移性实体瘤患者中诱导CD8+T细胞反应

对参与研究的7名晚期微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）患者的跟踪研究发现，有3名仍旧存活，总体存活率为42.9%，表明有多名患者从治疗中获得了持久的益处。此外，探索性生物标志物分析显示，总生存期延长的患者循环肿瘤DNA（ctDNA）降低。

图4 接种新型疫苗改善MSS-CRC患者的总生存期

总而言之，这项临床试验证实，个性化、异源黑猩猩腺病毒（ChAd68）和自扩增mRNA（sa mRNA）为基础的肿瘤新抗原疫苗的安全性和耐受性良好，并可以诱导持久的肿瘤新抗原特异性CD8 T细胞应答，增强晚期转移性实体瘤患者的免疫检查点抑制剂疗效，这一成果为提高癌症疫苗的有效性指明了前进方向。

参考文献：

Palmer CD, Rappaport AR, Davis MJ, et al. Individualized, heterologous chimpanzee adenovirus and self-amplifying mRNA neoantigen vaccine for advanced metastatic solid tumors: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022 Aug;28(8):1619-1629.

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