mRNA治疗领域的挑战与前景

2023-07-25

2020年，北京理工大学前沿交叉科学研究院黄渊余研究员课题组在生物领域顶级期刊《Biotechnology Advances》发表了题为《The challenge and prospect of mRNA therapeutics landscape》的综述论文（IF=12.831），系统总结了mRNA疗法的关键技术和研究进展（图1）。

图1 mRNA疗法示意图

(a)体外转录mRNA的结构；(b)mRNA递送载体示意图；(c)mRNA入胞表达目的蛋白示意图

基于信使RNA(mRNA)、小干扰RNA(siRNA)、以及CRISPR/Cas（规律性间隔的短回文序列重复簇）等核酸物质的疾病防控技术，是未来生物医药领域最活跃、最重要的研究方向。其中，mRNA疗法可通过外源导入mRNA纠正基因表达缺陷或异常，或将表达抗原的mRNA制成疫苗。相较于传统的DNA基因治疗，mRNA疗法成本更低、表达蛋白更快，且没有基因整合风险。mRNA疗法业已成为近年来最具前景的前沿研究领域，mRNA疫苗和药物的相关研究正被快速推进，目前已有60余种mRNA制剂进入临床阶段。

该论文从mRNA的结构特征、制药关键技术、临床前与临床应用进展、挑战与机遇等几个方面详细论述了mRNA制药领域的现状与未来。重点讨论了mRNA制药领域的关键技术，包括帽结构（图2），核苷酸修饰（图3），递送材料的结构特征、组分配比等（图4），阐述了mRNA在肿瘤疫苗、传染病疫苗、蛋白质替代治疗和细胞治疗领域的研究进展，也对目前已开展的mRNA临床试验和mRNA药物研发管线进行了梳理和总结。论文还指出，mRNA的稳定性和免疫原性已在很大程度上得到解决，但体内递送问题仍是最大的技术瓶颈，相较于分子量较小的siRNA和反义核酸(ASO)，mRNA的递送难度更大、更具挑战性。该综述有望为从事mRNA疗法研究的科研工作者提供一份从原理到技术、从临床前探索到临床研究的完整线路图。

图2 已用于表达蛋白质的5'-帽类似物

图3 用于mRNA体外转录的代表性碱基修饰

图4 代表性mRNA递送载体的结构与目标组织

参考文献：

Weng Y, Li C, Yang T, et al. The challenge and prospect of mRNA therapeutics landscape. Biotechnol Adv. 2020;107534. doi:10.1016/j.biotechadv.2020.107534

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表1 合成帽结构

货号	名称	规格
	Abs Cap AG	100ul
	Abs Cap AU	100ul
	Abs Cap GG	100ul
	Abs Cap m6AG	10ul
	Abs Cap2 AG	10ul
	Abs Cap2 m6AG	10ul
	体内天然帽结构类似物组合	1kit

表2 核苷酸原料及修饰碱基

货号	名称	规格
	ATP Sodium salt solution（100 mM）	1ml×3
	CTP Sodium salt solution（100 mM）	1ml×3
	GTP Sodium salt solution（100 mM）	1ml×3
	UTP Sodium salt solution（100mM）	1ml×3
	NTP 钠盐混合溶液（含ATP、CTP、GTP、UTP）	1ml×3
	N1-甲基-假尿苷三磷酸四锂盐溶液/N1-Methyl-Pseudo-UTP	1mL
	N1-甲基-假尿苷三磷酸四钠盐溶液/N1-Methyl-Pseudo-UTP	1mL
	假尿苷三磷酸四锂盐溶液/Pseudo-UTP, lithium salt solution	1ml
	假尿苷三磷酸四钠盐溶液/Pseudo-UTP, Sodium salt solution	1ml
	N6-甲基-ATP锂盐溶液	50ul
	5-甲氧基-CTP锂盐溶液	1mL
	5-甲基-CTP钠盐溶液	1mL
	5-甲氧基-UTP钠盐溶液	1mL
	5-甲氧基-UTP锂盐溶液	1mL

表3 酶产品

货号	名称	规格
	2 氧甲基转移酶	50000U
	Bsa Ⅰ 限制性内切酶	10KU
	T7 RNA聚合酶	1000KU
	牛痘病毒加帽酶	10000U
	脱氧核糖核酸酶Ⅰ	10000U

表4 爆款成品工具mRNA

货号	产品名称	规格	货期
	Cas9 mRNA	100ug×10	新鲜现货
	EGFP mRNA	100ug×10	新鲜现货
	Fluc mRNA	100ug×10	新鲜现货
	mcherry mRNA	100ug×10	新鲜现货
	Cre mRNA	100ug×10	新鲜现货
	EPO mRNA	100ug×10	新鲜现货
	OVA mRNA	100ug×10	新鲜现货
	Endless eGFP mRNA	50ug	新鲜现货
	Endless Fluc mRNA	50ug	新鲜现货
	Endless mcherry mRNA	50ug	新鲜现货
	Endless Cas9 mRNA	50ug	新鲜现货
	Endless EPO mRNA	50ug	新鲜现货

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