文献解析 | m6A修饰去甲基化酶FTO与溃疡性结肠炎

2023-11-15

FTO（fat mass and obesity-associated protein）蛋白是一个m6A修饰去甲基化酶，位于细胞核内，其主要功能是通过氧化脱甲基酶活性降低m6A水平，FTO针对单链RNA中的m6A发挥去甲基化活性。目前已有各项研究表明m6A修饰参与了溃疡性结肠炎的发病机制。

2023年9月21日，上海交通大学医学院附属仁济医院洪洁、陈豪燕团队与附属瑞金医院刘瑞欣团队在杂志GUT上联合发表题为Disruption of CerS6-Mediated Sphingolipid Metabolism by FTO Deficiency Aggravates Ulcerative Colitis的研究，在文章中研究团队发现FTO下调通过减少CerS6的表达促进溃疡性结肠炎(UC)的发生，导致肠上皮细胞(IECs)中鞘氨醇-1-磷酸(S1P)积聚增加，并通过m6A依赖机制加重溃疡性结肠炎，此外研究团队还发现UC患者FTO表达降低可能增强其对单抗药vedolizumab治疗的反应。

研究团队首先通过对UC患者和非炎症性对照组的肠粘膜进行RNA测序分析，发现UC患者肠组织中的FTO水平表现为持续降低，随后进行功能分析、WB以及免疫荧光等实验，结果证明FTO作为m6A相关基因，在UC的发生发展中可能起重要作用。

研究团队随后构建了肠上皮特异性FTO敲除(Fto^{flox/ flox};Villin-cre)小鼠并用葡聚糖硫酸钠诱导构建结肠炎模型，结果证明，相较于对照小鼠，FTO条件性敲除小鼠表现出更严重的肠炎表型。

在之后的机制研究中，研究团队确定了CerS6是肠上皮细胞中FTO的主要靶基因，并通过调节内皮细胞分泌S1P调节促炎巨噬细胞。

为了探索更适合UC患者的治疗方案，研究团队在GEO数据库中搜索有关UC患者生物制剂治疗的数据，发现FTO表达较低的UC患者更有可能对vedolizumab治疗有反应，但对其他生物制剂没有反应。在随后的研究中，患者的IHC结果显示，FTO低组对vedolizumab治疗的有效率显著高于FTO高组；小鼠模型的mIHC结果则显示，作为vedolizumab靶标的整合素α4β7在Fto^flx/Flox；Villin-Cre-DSS小鼠的Th17细胞中的表达显著高于Fto^flx/Flox-DSS小鼠，多项结果表明，FTO低表达的UC患者对vedolizumab的治疗效果更好。

本项研究成果对UC患者的临床管理具有实际意义，并有可能为临床治疗创新方法的开发提供信息。评估FTO的表达水平和鞘磷脂的代谢对于使用生物制剂和S1PR调节剂有效地治疗UC患者可能是至关重要的。

参考文献：

Ma Y, Zhang X, Xuan B, Li D, Yin N, Ning L, Zhou YL, Yan Y, Tong T, Zhu X, Huang X, Hu M, Wang Z, Cui Z, Li H, Wang J, Fang JY, Liu R, Chen H, Hong J. Disruption of CerS6-mediated sphingolipid metabolism by FTO deficiency aggravates ulcerative colitis. Gut. 2023 Sep 21:gutjnl-2023-330009. doi: 10.1136/gutjnl-2023-330009. Epub ahead of print. PMID: 37734910.

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