【IF 52.7】突破肝癌免疫治疗耐药！TACC3 介导的脂质代谢重编程机制解密

在肝癌治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）虽为患者带来希望，但仍有大量患者存在治疗耐药问题。近期发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的一项研究“Transforming acidic coiled-coil-containing protein 3-mediated lipid metabolism reprogramming impairs CD8+ T-cell cytotoxicity in hepatocellular carcinoma”，深入探索了转化酸性卷曲螺旋蛋白 3（TACC3）介导的脂质代谢重编程对肝癌中 CD8?T 细胞细胞毒性的影响，为解决肝癌免疫治疗耐药提供了全新方向。作为实验物资支持伙伴，文中使用了Absin Hanks平衡盐溶液 (abs9257)，接下来我们将从研究思路、重要发现及产品应用等方面展开解读。

一、研究思路：多维度挖掘 TACC3 与肝癌免疫耐药的关联

为破解肝癌免疫治疗耐药难题，研究团队采用 “临床样本筛选 - 机制探究 - 动物验证 - 治疗策略开发” 的层层递进思路，展开系统性研究：

1、靶点筛选：整合国际癌症基因组联盟（ICGC-LIHC）队列、7 个 GEO 数据集及人类蛋白质图谱（HPA）数据库的预后基因集，通过差异表达基因（DEGs）分析，筛选出在免疫治疗耐药肝癌组织中高表达的 TACC3，初步锁定其为潜在关键靶点。

2、临床验证：在包含 20 例接受 ICIs 治疗的肝癌患者（10 例应答者、10 例无应答者）队列中，通过影像学评估和免疫组化（IHC）验证，发现无应答者活检样本中 TACC3 蛋白显著高表达，且高 TACC3 组患者疾病进展率更高、生存期更短，证实 TACC3 与免疫治疗耐药及不良预后相关。

3、机制探究：从细胞层面（体外共培养、代谢组学分析）和分子层面（RNA 测序、蛋白质相互作用验证），解析 TACC3 调控脂质代谢（尤其是多不饱和脂肪酸 PUFA 代谢）的具体机制，以及该过程对 CD8?T 细胞功能的影响。

4、动物模型验证：构建裸鼠和 C57BL/6 小鼠的皮下及原位肝癌模型，通过敲除或过表达 TACC3，观察肿瘤生长、免疫细胞浸润变化，验证 TACC3 的免疫抑制作用；进一步开发 GalNAc 偶联 siTACC3，联合 PD-1 抑制剂验证治疗效果。

二、重要发现：TACC3 通过 PUFA 代谢重编程抑制 CD8?T 细胞功能，GalNAc-siTACC3 联合 PD-1 抑制剂破解耐药

（1）TACC3 高表达是肝癌免疫治疗耐药的关键标志物

多数据集分析显示，肝癌组织中 TACC3 mRNA 及蛋白表达显著高于癌旁组织，且其表达水平与临床分期进展、组织学分级恶化呈正相关。生存分析表明，高 TACC3 表达患者的总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）、无进展生存期（PFS）及疾病特异性生存期（DSS）均显著缩短，且在多种癌症（如胰腺癌、肺腺癌）中均表现出类似预后价值。

（2）TACC3 通过重塑肿瘤免疫微环境（TIME）抑制 CD8?T 细胞功能

单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）显示，敲除 TACC3 后，肿瘤中 B 细胞、T/NK 细胞浸润增加，中性粒细胞浸润减少；且 CD8?效应 T 细胞、效应记忆 T 细胞比例升高，耗竭型 CD8?T 细胞及 CD4?调节性 T 细胞比例降低，TIME 从 “冷肿瘤” 向 “热肿瘤” 转变。

体外共培养实验证实，TACC3 敲除的肝癌细胞条件培养基（CM）可增强 CD8?T 细胞的肿瘤杀伤能力，而 TACC3 过表达的 CM 则显著抑制 CD8?T 细胞功能；体内实验中，中和 CD8?T 细胞可逆转 TACC3 敲除对肿瘤生长的抑制作用，表明 TACC3 通过 CD8?T 细胞依赖途径促进肝癌进展。

（3）TACC3 通过 LARP1/PABPC1-ACSL4 轴重编程 PUFA 代谢，耗竭 TME 中的 DHA

靶向代谢组学分析发现，TACC3 敲除后肝癌细胞内及分泌到 TME 中的 PUFA（尤其是 n-3 PUFA，如 DHA）显著积累；补充 DHA 可恢复 CD8?T 细胞功能，逆转 TACC3 过表达导致的免疫抑制。

机制上，TACC3 通过与 RNA 结合蛋白 LARP1 和 PABPC1 相互作用，稳定 ACSL4 mRNA（PUFA 代谢关键酶），促进 ACSL4 表达；ACSL4 进一步加速 PUFA 分解，导致 TME 中 DHA 耗竭，最终抑制 CD8?T 细胞的线粒体功能及抗肿瘤活性。

（4）GalNAc-siTACC3 联合 PD-1 抑制剂为肝癌免疫治疗提供新策略

基于肝脏靶向特性，研究团队开发 GalNAc 偶联 siTACC3（GalNAc-siTACC3），其可通过肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGR）精准靶向肝癌细胞，高效沉默 TACC3。

动物实验证实，GalNAc-siTACC3 联合 PD-1 抑制剂可显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期；同时显著增加肿瘤中 CD8?T 细胞浸润及 IFN-γ 分泌，减少 PD-1?耗竭型 CD8?T 细胞比例，展现出优异的协同治疗效果。

三、Absin 产品助力：abs9257为肿瘤细胞消化提供关键支持

在这项复杂的机制研究中，肿瘤单细胞悬液的制备是后续流式细胞术、细胞共培养等实验的基础。研究团队在处理肿瘤组织时，使用了Absin 的 Hank's 溶液（货号：abs9257） ，为肿瘤细胞的消化与活性维持提供了关键保障。

1、实验应用场景：

用于肝癌原位模型及皮下模型肿瘤组织的单细胞悬液制备。

2、具体作用：

（1）作为消化缓冲液基底：研究中，abs9257 Hank's 溶液与胶原酶、DNase IV、透明质酸酶 V 混合，构成肿瘤组织消化液，可温和分解肿瘤组织的细胞外基质，获得单细胞悬液，且能维持细胞渗透压与 pH 稳定，减少细胞损伤。

（2）保障后续实验准确性：通过 abs9257 制备的高活性单细胞悬液，可用于流式细胞术分析 CD8?T 细胞浸润及功能状态（如 IFN-γ、PD-1 表达），为验证 TACC3 对 TIME 的调控作用提供了可靠的样本基础。


本研究首次揭示了 TACC3-LARP1/PABPC1-ACSL4-PUFA 代谢轴在肝癌免疫治疗耐药中的核心作用，不仅为肝癌免疫治疗耐药机制提供了全新解释，更开发了具有临床转化潜力的 GalNAc-siTACC3 靶向疗法。Absin 作为生命科学百宝箱，其 abs9257 Hank's 溶液凭借优异的性能，为研究中肿瘤单细胞制备实验提供了稳定支持。

参考文献：

Transforming acidic coiled-coil-containing protein 3-mediated lipid metabolism reprogramming impairs CD8+ T-cell cytotoxicity in hepatocellular carcinoma. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2025 Aug 28.

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