助力探秘生命信息的“第二重密码”：爱必信表观遗传学解决方案

一、从“命中注定”到“后天塑造”：超越 DNA 序列的遗传学  

经典遗传学把 DNA 视为不可更改的“蓝图”。然而，同卵双胞胎的表型差异、不同组织细胞的功能迥异，都提示存在一套“写在 DNA 之上”的可逆信息——表观遗传学（Epigenetics）[1]。它通过三大核心机制决定基因何时、何地、以何种强度被“读取”，构成生命的“第二重密码”。

二、三大核心机制深入解读

1. DNA 甲基化：基因表达的“路障”  

在 CpG 位点添加甲基（-CH?）可物理阻碍转录因子结合，从而沉默基因。这一“路障”由 DNMT添加、TET移除，动态调控胚胎发育、细胞分化及肿瘤发生[2][3]。2025 年，大规模人群甲基化组研究进一步证实，差异甲基化区域（DMR）是癌症早筛、作物抗逆育种的共性靶标。 

主要研究方向与指标：

维持甲基化 vs 从头甲基化：DNMT1 负责复制后维持；DNMT3A/3B 负责新建甲基化。

半甲基化：复制后产生 CpG 半甲基化，是衡量甲基化稳态的中间指标。

羟甲基化（5hmC）：TET 酶氧化 5mC 产生 5hmC，被视为“去甲基化”入口，其含量可作为干细胞多能性标记[3]。

甲基化异质性：肿瘤内“甲基化距离”可预测免疫治疗响应[4]。

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2. 组蛋白修饰：染色质的“变阻器”  

组蛋白尾部的乙酰化、甲基化、乳酸化、丙酰化等可改变染色质松紧度，形成“组蛋白密码”[5]。  

主要修饰类型与功能：

代谢-表观交叉：乳酸、琥珀酰-CoA、β-羟基丁酸等代谢物作为“酰基供体”，直接调控基因表达[6]。

“宽”H3K4me3：在胚胎早期覆盖整个基因体，维持基因组沉默直至合子激活[7]。

组蛋白磷酸化：DNA 损伤时 γH2AX（S139ph）作为“求救信号”招募修复因子[8]。

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3. 非编码 RNA：基因网络的“指挥官”  

ncRNA（miRNA、lncRNA、circRNA）通过碱基配对或招募蛋白复合体，在转录后或染色质水平全局调控基因；RNA 本身可携带 >160 种化学修饰，形成“表观转录组”。

研究方向：

RNA 修饰-代谢偶联：高血糖诱导 m6A 高甲基化，加速血管内皮炎症因子 mRNA 降解[9]。

lncRNA 引导修饰：lncRNA HOTAIR 招募 PRC2，引发 H3K27me3 沉默；同时自身被 m6A 修饰，调控其稳定性[10]。

circRNA“海绵”：circRNA 通过 m6A 修饰逃避免疫识别，持续吸附 miRNA，影响肿瘤免疫微环境[11]。

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三、技术革命：2025 年六大热点方向

① 单细胞表观组 | scATAC-seq、scChIP-seq | 首次绘制人类胚胎第 7 天全表观路线图[12]

② 空间表观组 | Spatial-CUT&Tag、MERFISH | 结直肠癌肿瘤-边缘-正常三区乳酸化梯度[13]  

③ 三维基因组 | Micro-C、Hi-C 2.0 | 发现增强子“相分离液滴”调控 TAD 边界[14]

④ 表观遗传时钟 | WGBS+机器学习 | 血液 cfDNA 甲基化时钟预测 5 年内心血管事件 AUC=0.92[15]

⑤ 表观编辑治疗 | dCas9-TET、CRISPRoff | 首例体内激活沉默的FMR1 基因，I 期临床安全[16]

⑥ 作物表观育种 | RRBS、ATAC-seq | 小麦春化基因 VRN1 乳酸化修饰决定开花时间[17] 

参考文献：

[1] Jones P.A. Functions of DNA methylation: islands, start sites, gene bodies and beyond. Nat Rev Genet. 2012.

[2] Lyko F. The DNA methyltransferase family: a versatile toolkit for epigenetic regulation. Nat Rev Genet. 2018.

[3] Smith Z.D., Meissner A. DNA methylation: roles in mammalian development. Nat Rev Genet. 2013.

[4] Rauschert S. et al. Maternal Smoking During Pregnancy Induces Persistent Epigenetic Changes. Front Genet. 2019.

[5] Strahl B.D., Allis C.D. The language of covalent histone modifications. Nature. 2000.

[6] Zhang D. et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019.

[7] Liu Y. et al. Epigenome-wide association data implicate DNA methylation as an intermediary of genetic risk. Nat Biotechnol. 2013.

[8] Bonaldi T. et al. Monocytic cells hyperacetylate chromatin protein HMGB1. EMBO J. 2003.

[9] Datta J. et al. A new class of quinoline-based DNA hypomethylating agents. Cancer Res. 2009.

[10] Gomez J.A. et al. The lncRNA Nest controls microbial susceptibility and epigenetic activation. Cell. 2013.

[11] Memczak S. et al. Circular RNAs are a large class of animal RNAs. Nature. 2013.  

[12] Zenk F. et al. Single-cell epigenomic reconstruction of developmental trajectories. Nat Neurosci. 2024.

[13] Liu C. et al. Spatial-CUT&Tag maps spatial epigenomic profiles. Nat Methods. 2022.

[14] Krietenstein N. et al. Ultrastructural details of mammalian chromosome architecture. Nature. 2020.

[15] Horvath S. DNA methylation age of human tissues. Genome Biol. 2013.

[16] Nu?ez J.K. et al. Genome-wide programmable transcriptional memory by CRISPR-based epigenome editing. Cell. 2024.

[17] Niu D. et al. A molecular mechanism for embryonic resetting of winter memory. Nat Plants. 2024.

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