【IF 20.8】选择性清除CCR8+Treg细胞增强肺癌抗肿瘤免疫

1. CCR8+Treg是肺癌免疫抑制的“关键推手”

研究发现：肺癌肿瘤中CCR8+Treg占Treg的比例（70.8%）远高于癌旁组织（20.4%-59.7%），且CCR8+Treg高表达KI67（增殖）、PD1（耗竭）、OX40（活化）等分子，与T细胞耗竭基因（如PD1、LAG3）和Treg功能分子（如FOXP3、IL-10）显著正相关。此外，PD1抑制剂耐药的小鼠模型中，CCR8+Treg比例更高，提示其是免疫治疗耐药的重要原因。

2. “抗CCR8+PD1”联合疗法安全且高效

在4种NSCLC小鼠模型中，联合疗法展现显著优势：

• 抑瘤效果：显著抑制肿瘤生长，KP-2模型中完全缓解率（CR）大幅提升；
• 生存获益：延长LLC、KL等耐药模型小鼠的总生存期；
• 安全性：无明显体重下降，血浆中IL-1β、TNF-α等细胞因子风暴相关分子无升高；
• 靶向性：仅清除肿瘤浸润CCR8+Treg，不影响外周血和脾脏Treg。

3. 联合疗法重塑TME：从“免疫冷”到“免疫热”

scRNA-seq揭示联合疗法对TME的动态重塑：

• 早期（3天）：招募活性NK细胞、pDC、B细胞，启动免疫应答；
• 中期（7-14天）：富集CCL5+DC、Th17细胞、增殖型CD8+T细胞（CTL），减少免疫抑制细胞（S100A9+单核细胞、M2型巨噬细胞）；
• 晚期（21天）：留存记忆CD4+T（Tcm）、记忆CD8+T（Tem）细胞，形成长效抗肿瘤记忆。

4. 核心机制：CCR8+Treg-CCL5+DC-CD8+T轴调控抗肿瘤免疫

这是本研究的核心创新点：

• CCR8+Treg通过其配体（CCL1/8）与CCL5+DC结合，抑制CCL5+DC的IL-12分泌（非IL-10/TGF-β依赖）；
• 清除CCR8+Treg后，CCL5+DC的JAK-STAT通路激活，IL-12分泌增加，进而促进CD8+T细胞增殖（KI67+）、增强细胞毒性（Granzyme B+）；
• DC depletion实验证实：若清除CCL5+DC，联合疗法的抑瘤效果会完全消失，证明CCL5+DC是联合疗法起效的“关键中介”。

5. 临床初步验证：联合疗法惠及晚期NSCLC患者

在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，1例晚期肺鳞癌患者接受“LM108（抗CCR8）+特瑞普利单抗（PD1抑制剂）”治疗后，达到部分缓解（PR），且无进展生存期超过6个月。同时，通过Olink蛋白组学发现，预处理血浆中PGF、CCL4等分子可能是疗效预测的潜在生物标志物。