热门荧光多标记应用领域——肿瘤微环境综述（一）

2021-07-22

一、什么是肿瘤微环境（TME）

人体正常组织周围的微环境本是机体防御肿瘤的重要屏障，能有效抑制肿瘤生长。而定植于正常组织的肿瘤细胞，可通过募集肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、调控免疫细胞及其分泌因子、血管内皮细胞形成新生血管等方式，改变肿瘤细胞周围的微环境，形成TME。

二、TME的抑制作用

TME一般由基质成分、细胞成分和可溶性因子三部分构成。在肿瘤生长的早期，由肿瘤细胞募集和激活的免疫细胞及相关基质成分可形成抑瘤的炎性微环境，阻碍肿瘤的发展。但是随着肿瘤细胞的不断增殖和持续免疫激活反应，TME发生动态变化：免疫效应细胞出现耗竭或重塑从而无法发挥正常功能；肿瘤细胞利用免疫系统的负性调控机制形成免疫抑制状态；再加上肿瘤相关成纤维细胞的活化、免疫细胞迁移、抑制性细胞因子释放、肿瘤脉管形成等多方面因素，形成了全方位的免疫抑制性TME，可以在肿瘤的发生发展及耐药中起到促进肿瘤免疫逃逸、恶化、增加侵袭力、拮抗治疗等作用。

三、抑制性TME形成机理

1. 基质成分变化

正常组织中的成纤维细胞在维持组织结构框架稳定、修复组织损伤及抑制肿瘤形成等方面发挥重要的作用。在TME形成及变化过程中，正常的成纤维细胞在诸多趋化因子的刺激作用下转变为基质成分的重要组成部分CAF。CAF表面特异性的成纤维细胞激活蛋白α(FAPα)可以通过促进基质重建、参与血管内皮生长因子(VEGF)等信号转导等途径增强肿瘤细胞沿纤维定向侵袭能力、参与肿瘤血管的生成等以形成肿瘤生物屏障并抑制效应T细胞的功能，进而促进肿瘤进展。

2. 细胞成分变化

肿瘤细胞可以通过抑制PD-1/PD-L1等信号通路、分泌白细胞介素2(IL-2)、IL-10等抑制性因子多种途径，抑制浸润免疫细胞的应答及功能，诱导免疫逃逸。另外，肿瘤细胞的代谢重构消耗了过量的糖及氨基酸，竞争性剥夺T细胞所需营养，也促进了T细胞的失能及免疫抑制。另一方面，TME中招募和扩增免疫抑制性细胞如调节性T细胞(Tregs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)也是诱导免疫抑制性TME的主要机制之一。

3. 可溶性因子变化

TME中大量可溶性免疫抑制因子也是肿瘤逃避免疫监视重要的机制之一。TGF-β、VEGF、趋化因子和炎性细胞因子等可溶性因子不断发生动态变化及相互作用，形成复杂变化的网络，共同诱导免疫细胞和肿瘤细胞发生功能变化，并参与诱导TME中血管生成、间质纤维化等，促进免疫抑制性TME，从而导致肿瘤恶性增殖、侵袭以及转移等生物学行为。

四、火热的研究前景

现在对于TME抑制机制的研究日趋火热，尤其是对于细胞成分和基质成分的研究。Tregs在肿瘤组织中的浸润可以直接抑制效应T细胞的增殖，并产生IL-10、转化生长因子β(TGF-β)等抑制性细胞因子，从而限制抗肿瘤免疫反应和支持免疫逃逸；TAMs可通过表达PD-L1等免疫检查点分子、产生TGF-β和IL-10等免疫抑制因子、分泌CCL17和CCL22等趋化因子及氨基酸异常代谢等多种途径诱导和维持TME的免疫抑制状态；MDSCs通过限制T细胞活化过程中必需的半胱氨酸、分解T细胞蛋白合成必需的精氨酸、分泌免疫抑制因子TGF-β等及表达VEGF促血管生成等多种途径，强烈抑制效应T细胞、自然杀伤细胞等活性，并刺激Tregs，从而介导免疫逃逸，导致肿瘤进展。所以如何精准原位标记多种免疫细胞亚群成为现今TME研究重点。下一期我们会专注于疗法应用。

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