小分子化合物——PROTACs

靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）是一种异双功能分子，由两个配体通过Linker连接而成，其中一个配体可以结合目标蛋白，另一个配体可以靶向E3连接酶

药物小分子需要和靶蛋白的活性部位紧密结合，从而抑制靶蛋白的活性，达到一定的药理作用。PROTAC是一种事件驱动的模式，可以和靶蛋白的任何位置结合，且不需要高亲和力，就可能诱导靶蛋白降解。

治疗心血管疾病的PROTACs

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶(HMGCR)是胆固醇生物合成途径中催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸的限速酶。HMGCR是他汀类药物的靶点，他汀类药物是一类最常用于预防和治疗心血管疾病的降胆固醇药物。然而他汀类药物可引起HMGCR蛋白的代偿性上调，并引起包括骨骼肌损伤等不良反应。
有科学家设计并合成了一组PROTAC分子，其中阿托伐他汀(降血脂药)连接到E3连接酶CRBN的配体。发现 PROTAC可以降低HMGCR蛋白水平，并有效地阻断胆固醇的生物合成，且HMGCR的代偿性上调较少。

治疗脂肪肝(FLD)的PROTACs

2020年BasuRay等人设计并合成了第一个PNPLA3降解剂(PROTAC4)，其中包括与E3连接酶VHL具有高亲和力的羟脯氨酸衍生物，与氯代烷偶联，后者与修饰的细菌脱卤酶(HALO)共价结合。结果表明，PROTAC4可以将VHL募集到I148M上，从而促进突变蛋白的泛素化和降解。

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