耐药肺炎迎来破局者！Nature子刊揭秘mRNA疗法新范式！

细菌性肺炎是全球重大健康威胁，尤其多重耐药（MDR）细菌感染导致治疗失败率升高、死亡风险增加。传统抗生素疗效受限，且过度炎症反应会进一步损伤肺组织。如何既能高效杀菌，又能控制炎症，成为亟待解决的难题。

近日，西奈山伊坎医学院董一洲团队在《Nature Biotechnology》（IF=41.7）发表题为“Antimicrobial peptide delivery to lung as peptibody mRNA in anti-inflammatory lipids treats multidrug-resistant bacterial pneumonia”的研究，用“肽体mRNA+抗炎脂质”的组合策略，不仅高效清除耐药菌，更破解了肺部感染治疗的多重困境。

科研巧思：三重设计打造“智能抗菌系统”

这项研究的精髓，在于构建了一套“精准递送+智能激活+协同抗炎”的三位一体治疗体系。简单说，就是让抗菌肽在肺部“按需生产、精准杀敌”，同时还能平息炎症风暴。

1. 分子改造：给抗菌肽装个“智能开关”

为解决抗菌肽稳定性差、毒性高的问题，团队将其改造为“肽体（peptibody）”形式，相当于给抗菌肽加了双重保险：

图1 mRNA编码peptibody的设计与构建

- 长效保险：融合IgG1的Fc片段，像给抗菌肽配了“续航电池”——通过结合FcRn受体延长半衰期，还能激活巨噬细胞的吞噬作用，让免疫细胞帮忙杀菌；

- 安全保险：加上cathelin结构域作为“开关”，只有感染部位的中性粒细胞蛋白酶能特异性切开这个结构域，释放活性抗菌肽。这就避免了对健康组织的误伤，大大提升了治疗窗口。

经过筛选，基于LL37抗菌肽改造的PB9脱颖而出，成为最优候选者。

2. 递送革命：抗炎脂质载体实现“肺部直达”

解决了“抗菌肽怎么造”的问题，还要攻克“怎么送进肺”的难关。团队开发了新型三硫键脂质纳米粒（TS41S LNP），这款载体堪称“全能递送员”：

- 靶向性拉满：通过优化脂质配方，其肺部递送效率比临床常用的SM-102 LNP提升4.8倍，精准靶向肺上皮细胞和巨噬细胞；

图2 TS41S LNP 在肺炎肺组织中的递送效果

- 抗炎buff加持：载体中的三硫键能清除肺部炎症微环境中的活性氧（ROS），减少中性粒细胞浸润和促炎因子释放，一边送药一边“消炎”。

图3 TS41S LNP 在肺炎肺组织中的抗炎能力

3. 疗效验证：碾压传统抗生素的硬核数据

在动物模型中的表现，让这套系统彻底“出圈”：

图4 TS41S LNP PB9 mRNA在急性肺炎模型的治疗作用

- 急性耐药菌肺炎模型中，PB9 mRNA治疗组14天生存率超75%，而环丙沙星组和对照组36小时内全部死亡；

- 肺内细菌负荷降低4个对数级，60%小鼠的血液细菌被彻底清除，有效阻止感染扩散；

- 人肺组织切片实验验证了其跨物种适用性，重复给药后肝肾功能无异常，安全性极佳。

这套“肽体mRNA+抗炎LNP”策略，真正实现了“杀菌+免疫增强+抗炎”三重协同，为耐药肺炎治疗开辟了新赛道。

爱必信mRNA解决方案

mRNA 技术凭借独特优势已广泛应用于多个领域，既能快速开发新冠、流感等传染病疫苗，又能通过抗原递送助力肿瘤免疫治疗与 CAR-T 细胞治疗，还在蛋白质替代疗法、基因编辑及组织再生等研究中发挥关键作用。与传统技术相比，mRNA的优势显著：它无需进入细胞核，避免了基因组整合风险；研发周期短，易于快速设计和规模化生产；能够高效表达靶蛋白，激发强烈的免疫应答或功能性蛋白替代，为精准医疗提供了强大且灵活的平台。爱必信可提供mRNA一站式解决方案，包括mRNA定制服务和体外转录试剂盒、工具mRNA、体内外转染试剂等。

1、mRNA定制服务

线性mRNA定制流程

服务参数：

1. 标准定制 加帽方式：化学共转录法

2. 标准定制 帽结构：AbsCap AG

3. 标准定制 修饰碱基：N1-Me-pUTP

4. 标准定制 UTR: Abs-CBT

5. 序列设计：1条(定制化合成)；不少于3条(定制化服务)

6. 最低合成量：200ug

7. 标准质控：RNA完整性检测，RNA纯度胶图

8. 可选实验：细胞表达验证、LNP包封

9. 标准定制合成周期：2-4周(定制化合成，不包括细胞验证)；4-8周(定制化服务)

2、环状RNA定制流程

服务参数：

1. 最低合成量：200ug/条

2. 标准IRES：Abs-IRES-G

3. 标准交付:1.0 ug/ul

4. 标准质控：浓度；纯度

5. 最低合成序列条数:1条(定制化合成)；不低于3条(定制化服务)

6. 合成周期：4-6周(定制化合成)；6-8周(定制化服务)

3、实验案例展示

线性RNA合成示例

mRNA电泳图谱

环状RNA合成示例

环状RNA电泳图谱

线性eGFP与环状eGFP荧光强度对比图

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参考文献：Nat Biotechnol. 2025 Nov 26. doi: 10.1038/s41587-025-02928-x.

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