MAPK通路的“暗流”与“灯塔”

细胞信号转导是生命现象的核心过程，而MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase）信号通路作为其中高度保守的分子开关，控制着从细胞增殖、分化到凋亡的多种生命活动，成为国家自然科学基金项目中持续受到关注的研究热点。

MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路是真核生物中广泛存在的信号转导系统，由一系列蛋白激酶级联反应组成，主要包括ERK、JNK、p38和ERK5等亚通路。

这些通路通过三级激酶级联反应（MAPKKK→MAPKK→MAPK）传递信号，最终通过磷酸化转录因子和细胞骨架相关蛋白等底物，调控细胞的基因表达和生理功能。在国自然基金的资助下，我国科学家在MAPK信号通路的研究领域取得了显著进展，涵盖了从基础机制到临床应用的广泛研究方向。

01 植物免疫与抗逆：MAPK如何调控植物对环境胁迫的响应？

MAPK信号通路在植物免疫和应激响应中扮演着关键角色。中山大学张雨副教授课题组研究发现，在植物与病毒相互作用过程中，PTI免疫反应相关基因呈现高表达且染色质高开放性，这些基因主要集中在植物与病原互作通路和MAPK通路。

植物通过对病原体微生物分泌PAMP的感知触发PTI反应，从而限制病原体微生物的生长繁殖。对于必须依赖宿主细胞进行繁殖和代谢的病毒，MAPK信号通路在病毒感染初期被激活，但在随后会受到抑制。

在非生物胁迫方面，研究发现马铃薯StMAPKK1基因通过激活抗氧化酶系统（SOD/POD/CAT）、调节MAPK级联信号（StMAPK3/10）和改善光合作用，显著增强植株的氧化还原稳态和对干旱盐胁迫的耐受性。

中国科学院遗传与发育生物学研究所左建儒研究组发现了一氧化氮通过S-亚硝基化修饰抑制MPK6的激酶活性，从而调控气孔发育和胁迫响应的分子机制。这一发现揭示了NO和MAPK级联这两条高度保守信号通路间的交互调控机制。

02 肿瘤治疗靶点：MAPK通路在癌症中的调控机制与治疗策略

MAPK信号通路在肿瘤发生发展中的作用机制及其作为治疗靶点的研究一直是国自然资助的重点方向。在黑色素瘤研究中发现，BRAF V600突变导致MAPK信号通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖和生存。

康奈非尼（BRAFTOVI） 作为一种选择性BRAF激酶抑制剂，通过与BRAF V600E和BRAF V600K突变蛋白结合，抑制其激酶活性，阻断下游MEK和ERK的磷酸化。

与第一代BRAF抑制剂不同，康奈非尼对野生型BRAF的抑制作用较弱，减少了皮肤毒性等脱靶效应。临床研究表明，康奈非尼与MEK抑制剂比美替尼联合使用，中位无进展生存期达到14.9个月，显著优于单药治疗。

2025年国家自然科学基金资助的项目中，多项研究关注MAPK通路在肿瘤转移中的作用。如“MAPK/Arid3a信号轴驱动间质-内皮转化促进PDAC肿瘤转移机制研究”和“清热化湿中药通过调控ICAM1(+)CAFs抑制湿热型胰腺癌糖酵解及肿瘤转移的分子机制”等项目。

这些研究试图探索MAPK信号轴在肿瘤转移中的核心作用，以及中医药干预这条通路的潜在价值。

03 神经精神疾病：MAPK通路在抑郁症中的角色与药物研发

MAPK信号通路在神经精神疾病，特别是抑郁症中的作用机制和靶点发现是另一个研究热点。中国科学院西北高原生物研究所的研究团队以抑郁症患者基因表达数据为基础，筛选出311个差异表达基因。

研究发现这些基因主要富集于 PI3K-Akt、MAPK和神经营养因子三大与抑郁症发病相关的信号通路。利用第二代CMAP平台，研究人员筛选出3种候选小分子化合物（pyrimethamine， pifithrin-mu， mibefradil）。

通过分子对接实验发现，这些化合物与上述通路关键蛋白（如CDK2、TrkB等）亲和力高。在慢性束缚应激小鼠模型中，这些化合物能显著改善小鼠抑郁样行为，效果与氟西汀相当。机制研究表明，这些化合物可调控PI3K-Akt和神经营养因子通路关键蛋白表达（降低GH、GHR、CDK2异常高表达，上调BDNF、TrkB表达）。

这项研究建立了“多数据库整合-多组学分析-体内外验证”的框架，成功挖掘出3种具有抗抑郁潜力的小分子化合物，为抑郁症治疗提供新候选药物及作用机制参考。

04 免疫炎症反应：MAPK在脓毒症及其它炎症性疾病中的作用

MAPK信号通路在免疫炎症反应中发挥着核心调控作用。新疆军区总医院的研究团队基于“拮抗MAPKs/NF-kB信号通路在脓毒症中的作用机制及防治策略研究”获得了2019年度科技进步二等奖。

脓毒症是宿主对感染反应失调引起的威胁生命的器官功能障碍，其防治是临床亟待解决的难题8。研究发现，LPS刺激巨噬细胞诱导炎症反应的分子通路为LPS/TLR4/MyD88，进一步激活MAPKs和NF-κB信号通路，活化AP-1，引起炎症因子和介质的过量释放。

研究还发现，栀子苷、SB203580可拮抗巨噬细胞MAPKs/NF-κB信号通路，可能成为脓毒症新的治疗靶点。栀子苷对脓毒症模型小鼠具有显著的保护作用，72h存活率达55%，有望成为脓毒症治疗新的药物前体。

这些发现不仅筛选获得了新的脓毒症早期诊断与疗效观测血清标志物，阐明并丰富了脓毒症发生炎症反应的分子机制及药物作用靶点，为有效防治脓毒症奠定了基础。

05 病毒感染与免疫逃逸：MAPK在宿主-病原体相互作用中的功能

MAPK信号通路在病毒感染和免疫逃逸过程中也发挥着重要作用。河南农业大学张改平院士团队研究发现，在伪狂犬病毒（PRV）感染后，MAPK信号通路中ERK2被激活，而m6A甲基转移酶METTL3及介导的m6A修饰出现下调。

伪狂犬病毒是一种包膜病毒，其基因组为线性双链DNA，归类于疱疹病毒科α-疱疹病毒亚科。感染动物表现为呼吸困难、生殖功能障碍及神经症状等严重临床表现，被公认为重大动物传染病。

当前PRV防控仍以疫苗接种为主要策略，然而随着病毒持续进化与变异，现有商品化疫苗对PRV变异株的免疫保护效果显著降低。因此，深入研究MAPK信号通路在PRV复制周期及免疫逃逸策略中的分子机制，对于实现对PRV的有效防控及治疗具有重要意义。

06 真菌与环境感知：MAPK介导的光信号转导与基因调控

MAPK信号通路在真菌感知环境信号和调控基因功能方面也发挥着关键作用。南京农业大学沈其荣院士团队研究发现，在真菌中，光照除直接调节转录本丰度外，还可以通过可变剪切调控真菌的生命活动过程。

研究团队发现，光感受器MAPK HOG（Sak）通路在可变剪切调控中发挥作用。蓝光暴露调节了T. guizhouense多种生物过程，长期蓝光诱导分生孢子形成和抗逆性等生理过程。

研究还发现，丝氨酸/苏氨酸激酶SRK1参与HOG1调节AS的光信号转导过程。磷酸化修饰蛋白组学结果显示，314T为SRK1的假定磷酸化位点，且在蓝光照射后磷酸化水平增加。这项研究首次描述了从环境信号到剪接机制的MAPK HOG1-SRK1-SRP1通路光信号转导级联反应，展现了真菌环境感知与响应的复杂关系。

07 国自然申请策略：如何设计MAPK通路相关研究项目？

国家自然科学基金项目中，MAPK信号通路相关研究一直保持着较高的热度。成功的国自然申请项目需要具备科学假说的创新性、合理性、明确性、逻辑性、科学性和完善性。

在立项依据撰写方面，需要注意明确临床问题，提出科学假设，并通过前期数据支撑假设的合理性。参考文献选择需要注重权威性和影响力，引用最新研究成果（近3年），且需引用几篇申请当年发表的文献；适量的文献引用也很重要，青年、地区项目30篇左右，面上项目40篇左右即可。清晰的小标题能让评审专家在短时间内更直观地明确内容，提高申请成功率。

研究内容设计需要分为临床样本、动物水平、细胞水平等多个层次，阐明做什么事达成什么目的，同时明确细胞、动物模型的选择和构建。分子机制探索需要利用质谱分析、蛋白质组学技术等深入探索分子相互作用及其对MAPK通路成分的直接影响。

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